自噬是一种通过溶酶体在细胞内部降解功能失调的细胞组分的过程。自噬可以降解和消化受损、变性的细胞器、蛋白质与核酸等生物大分子。为细胞的再生和修复提供原料,实现细胞内物质的循环利用。自噬属动态过程。在基础条件下,各类细胞中均存在低水平自噬。但营养不足或缺氧等刺激可能导致自噬水平上调。自噬是普遍存在于真核细胞的现象,并且可分为巨自噬、微自噬和分子伴侣介导的自噬三大类。这是一个受到紧密调控的步骤,此步骤是细胞生长、发育与稳态中的常规步骤,帮助细胞产物在合成、降解以及接下来的循环中保持一个平衡状态。目前已有多份研究表明自噬在许多细胞的分化进程中被不同程度地唤醒,例如参与血管生成、成骨分化、脂肪生成、神经发生等过程。自噬可以被描述为细胞质内的成分被双层膜的囊泡包裹,形成自噬体,进而传递到溶酶体进行降解的过程。湖北细胞自噬溶酶体
自噬发生过程:在此过程中,自噬体的形成是关键,其直径一般为300~900nm,平均500nm,囊泡内常见的包含物有胞质成分和某些细胞器如线粒体、内吞体、过氧化物酶体等。与其他细胞器相比,自噬体的半衰期比较短,只有8min左右,说明自噬是细胞对于环境变化的有效反应。在整个自体吞噬过程中,细胞质和细胞器都受到破坏,较明显的是线粒体和内质网受损。虽然自体吞噬并不直接破坏细胞膜和细胞核,但是有证据表明,在较初断裂或消化后,细胞膜和细胞核会较终变成溶酶体以消化和分解自身。江西电镜观察自噬自噬和细胞周期调控都是极其动态的基本生物学过程,而自噬在细胞周期调控中的功能与分子机制还不清楚。
自噬既能阻止也能促进细胞凋亡,两种反应在生物体内普遍存在。在营养缺乏时,自噬反应作为一个细胞的促活反应机制存在,但是过量的自噬反应也会导致细胞死亡,但由自噬导致的细胞死亡与细胞凋亡在形态学上有明显的不同。几种促凋亡信号因子,如TNF,TRAIL,andFADD也会诱导自噬的反应发生。此外,Bcl-2也是自噬反应重要的调节因子,其为凋亡阻止蛋白,通过与Beclin-1结合形成复合物,来阻止由Beclin-1诱导的细胞自噬。线粒体自噬属于选择性自噬,其主要作用是降解细胞中损伤以及不需要的线粒体。当线粒体损伤之后,在正常的线粒体中持续被降解的PINK蛋白(PARL促进此反应)会处于稳定状态,再通过E3连接酶Parkin的作用来诱导线粒体自噬。Parkin会诱导线粒体膜蛋白的聚泛素化,由此导致与LC3结合的自噬受体蛋白的SQSTM1/p62,NBR1,andAmbra1聚集。此外,在特定的细胞类型中,同样存在LC3结合区域(LIR)的BNIP3和BNIP3L/NIX直接通过泛素依赖型反应机制也会聚集自噬反应的相关因子,进而促进自噬体的形成。
根据细胞物质运到溶酶体内的途径不同,自噬分为以下几种。①大自噬:由内质网、高尔基体或细胞质膜等来源的膜包绕待降解物形成自噬体,然后与溶酶体融合并降解其内容物;②小自噬:溶酶体的膜直接包裹长寿命蛋白等,并在溶酶体内降解;③分子伴侣介导的自噬(chaperonemediatedautophagy,CMA):胞质内蛋白结合到分子伴侣后被转运到溶酶体腔中,然后被溶酶体酶消化。CMA的底物是可溶的蛋白质分子,在清理蛋白质时有选择性,而前两者无明显的选择性。在饥饿和新生儿早期,自噬作用明显加强,自噬体明显增多。
自噬的步骤可以大概总结为下面四步:步骤1:细胞接受自噬诱导信号后,在胞浆的某处形成一个小的类似脂质体样的膜结构,然后不断扩张,但它并不呈球形,而是扁平的,就像一个由2层脂双层组成的碗,可在电镜下观察到,被称为Phagophore,是自噬发生的铁证之一。步骤2:Phagophore不断延伸,将胞浆中的任何成分,包括细胞器,全部揽入碗中,然后收口,成为密闭的球状的autophagosome,即自噬体。电镜下观察到自噬体是自噬发生的铁证之二。有2个特征:一是双层膜,二是内含胞浆成分,如线粒体、内质网碎片等。步骤3:自噬体形成后,可与细胞内吞的吞噬泡、吞饮泡和内体融合(这种情况不是必然要发生的)。步骤4:自噬体与溶酶体融合形成autolysosome,期间自噬体的内膜被溶酶体酶降解,二者的内容物合为一体,自噬体中的货物也被降解,产物(氨基酸、脂肪酸等)被输送到胞浆中,供细胞重新利用,而残渣或被排出细胞外或滞留在胞浆中。自噬溶酶体较终通过酸性水解酶将细胞器、蛋白等消化分解。浙江自噬RFP-GFP-LC3B
微自噬在运输胞内物质、维持胞内稳态以及增强细胞对饥饿的耐受能力方面有许多功能。湖北细胞自噬溶酶体
溶酶体的作用还包括对细胞内物质的消化,溶酶体能消化分解经胞吞作用摄入细胞内的各种物质和细胞内衰亡或损伤的各种细胞器等。吞噬性溶酶体内的各种大分子在水解酶的作用下,可以被分解为简单物质。例如,能将蛋白质分解为二肽或游离氨基酸;把核酸分解为核苷和磷酸;使碳水化合物分解为寡糖类或单糖;将中性脂肪分解为甘油和脂肪酸等。这些被分解而生成的可溶性小分子物质,能透过溶酶体体膜进入细胞质基质,重新参与细胞的物质代谢,一些未被完全消化的物质残留下来,形成残余小体。湖北细胞自噬溶酶体
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