吉林小分子亚硝胺杂质研究

制定药品的规格，如果检测到亚硝胺杂质高于LOQ值，制造商或申请人应制定策略，确保亚硝胺水平保持在推荐的AI限值内。如果测试发现亚硝胺杂质水平高于推荐AI限值的10%，包括在到期时的稳定性样品中，控制策略应包括药品中已鉴定亚硝胺杂质量的规格限值。当由于API结构、API合成工艺或API的生产工艺而存在形成亚硝胺的重大风险时，也建议采取控制策略。此外，考虑到亚硝胺杂质及其在药物中存在的现有不确定性，即使初始测试结果低于建议AI限值的10%，也建议对监管（主要或展示）和验证批次进行测试，并且当生产工艺、辅料、API或其他可能在产品生命周期内导致亚硝胺形成的关键元素发生变化时，替代方法应得到充分的工艺确认和充分的统计控制证据的支持，如果是经批准的产品，则必须根据§314.70、314.97和601.12（视情况而定）提交给FDA。研究院以项目为中心整合各研究院高校相关的技术力量，为项目研发和重大技术攻关提供技术支持。吉林小分子亚硝胺杂质研究

此外，当API标准中包含已识别的亚硝胺杂质，且制造商依赖供应商提供的亚硝酰胺测试结果分析证书时，必须定期验证供应商分析的可靠性。其药品制造商和申请人在设计其控制策略时，应评估在使用有风险的原料药的生产过程中是否存在亚硝酸盐。制造商和申请人还应确定亚硝胺前体是否作为杂质存在于原料药中，因为它们在药品制造过程中可能会形成亚硝胺杂质。制造商和申请人也应评估亚硝胺是否会在成品药品的保质期内形成。如果亚硝胺是通过可以避免的外源性来源引入药品的，制造商和申请人应消除亚硝胺杂质的来源。吉林小分子亚硝胺杂质研究山东大学淄博生物医药研究院拥有180余人的专职技术服务与研发团队，其中硕士学位以上人员65%以上。

关于已批准申请和DMF的变更报告，请参见第V.C.节。API制造商应审核其供应链，并监控其是否存在任何风险的API原材料和中间体。API制造商应保存记录，包括原材料或中间体供应商的名称、原材料或中间制造商的名称、以及API制造前处理材料的任何重新包装商和经销商的名称。在适当的情况下，API制造商应制定控制措施，并考虑风险材料的附加规范，以防止亚硝胺杂质的形成。为了避免交叉污染，API制造商在生产过程中使用溶剂、试剂和催化剂等回收材料时，应只在回收材料的同一步骤或同一工艺的早期步骤（如果有足够的纯化）中使用回收材料。

FDA建议的亚硝胺AI限值，包括NDSRI，直接传达给申请人或制造商，或通过FDA的指导（例如，本指导或RAIL指导）传达。FDA建议，制造商和申请人在制定控制策略和确定其原料药和药品中亚硝胺杂质的AI限值时，应参考FDA推荐的AI限值。制造商或申请人可以提供科学合理的理由来制定一个不同于FDA建议的AI限值。推荐的AI限值反映了杂质的允许暴露水平，通常以ng/day为单位。为了建立规范限值等控制措施，AI限值转换为ppm（百万分之一）因产品而异，并根据药物的MDD（ppm=AI（ng/天）/MDD（mg））计算。山东大学淄博生物医药研究院：在同行业中率先引进国际有名信息化实验室管理系统。

欧洲药品管理局和加拿大卫生部已经认识到，药品中AI限值的10%或以下水平是省略制定规范的理由。请参阅EMA/409815/2020 Rev.16 7（2023年7月）和加拿大卫生部的“药品中亚硝胺杂质指南”（2024年3月）。如果确认性测试表明亚硝胺水平超过推荐的AI限值的10%，但在推荐的AI限制范围内，则应在放行和稳定性规范中建立亚硝胺控制。对于已批准的药品，该信息应在30天内作为补充提交。如果确认性测试表明亚硝胺水平超过推荐的AI限值，则制造商和申请人应对配方、制造工艺或包装进行更改，以确保亚硝胺含量保持在推荐的AI限制范围内。山东大学淄博生物医药研究院：2019年，被山东省认定为首批新型研发机构。甘肃NDSRIs杂质研究中心

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亚硝胺杂质及其形成的根本原因，亚硝胺杂质：亚硝胺这一术语描述的是一类具有亚硝基与胺键合的化学结构的化合物（R1N(‑R2 )‑N=O），这些化合物可以通过胺（二级、三级或四级胺）与亚硝酸 （酸性条件下的亚硝酸盐）之间的亚硝化反应形成。另一类前体是 1,1‑二取代肼，它可以被氧化形成亚硝胺。化合物1‑环戊基‑4‑亚硝基哌嗪和1‑甲基‑4‑亚硝基哌嗪是通过这种肼氧化过程形成的（Horne 等人，2023年）。在血管紧张素II受体阻滞剂中检测到的第一种亚硝胺是N-亚硝基二甲胺（NDMA），这是一种动物遗传毒性和致ai剂，被世界卫生组织ai症国际研究机构列为可能对人类致ai（2A类致ai物）。吉林小分子亚硝胺杂质研究